date:2014-12-26 15:40:46
胰島移植是治愈 l 型糖尿?。?type l diabetes mellitus。TIDM）的有效途徑之一。TIDM 患者胰島素分泌不足，需終身使用外源性胰島素維持血糖正常，嚴格的血糖控制可延遲或預防并發(fā)癥進展。理論上外源性胰島素能替代胰島 B 細胞，但實際應用外源性胰島素很難保持血糖長期正常，有增加嚴重低血糖發(fā)作的可能。胰島 p 細胞替代治療是一種理想的治療方法，主要有胰腺移植和胰島移植，后者具有以下優(yōu)點：①安全方便；②重復性強；③并發(fā)癥少；④創(chuàng)傷性小。因此臨床應用胰島移植治療 TIDM 備受關注，本文就臨床胰島移植進展及相關問題進行綜述。
1、胰島移植發(fā)展歷史
1892 年，動物實驗證實胰腺與糖尿病之間的關系，通過胰腺碎片自體移植治愈糖尿病，為臨床胰島移植奠定了基礎。1893 年，有學者將羊的新鮮胰腺碎片移植到 15 歲 TIDM 患者皮下，進行了第一例異種胰腺移植。1972 年。Ballinger 和 Lacy 將體外分離出的胰島移植到糖尿病大鼠體內取得成功。1992 年，Pyzdrowski 等報道連續(xù) 5 例重癥慢性胰腺炎患者進行胰腺全切或次全切除術后，胰島自體移植達到胰島素獨立。國際胰島移植登記處（ IntemationalIslet Transplant Registry，ITR）記載自體胰島移植后胰島素獨立長時間維持 16 年。這些研究表明自體胰島移植不僅可行，且可長期保持胰島素獨立，同時也說明在無免疫排斥時，一個供體提供的胰島可滿足受體胰島素需要，實現胰島素獨立。大量臨床胰島移植試驗失敗主要原因有 4 點：①胰島移植數目不充足；②分離出的胰島功能受損；③沒有積極預防同種異體排斥反應和自身免疫反應；④胰島移植后使用有毒且能導致糖尿病的免疫抑制劑。2000 年，Shapiro 等通過 Edmonton 方案，連續(xù) 7 例胰島移植獲得成功，隨后 50 余患者采用 Edmonton 方案進行胰島移植，一年不應用外源性胰島素成功率達 80%。Edmonton 方案的成功標志胰島移植進入一個新時代，臨床胰島移植得到進一步發(fā)展。
2、胰島移植面臨的問題
2.1 必須獲得充足的胰島數目 目前胰腺大多來自尸體供者，胰島的數目和質量不僅與供體胰腺密切相關，也與胰腺切取和保存、胰島分離和純化密切相關。
2.1.1 增加供體來源及保存 根據 Edmonton 方案胰島移植至少需要 11 000 IEQ/kg 胰島才能維持受體血糖正常。據報道，供者的年齡、BMI 反手術切取器官方式均影響胰島獲得數目，年輕供體胰島功能優(yōu)越，中年供體適合胰島分離，高 BMI 供體胰島獲得數目 > 低 BMI 供體。邊緣胰腺的選擇，如老年供者胰腺和心臟停止搏動后捐贈的胰腺。自愿加入器官捐獻者行列的人數都可保證供體來源的充足。隨著移植技術改進，活體胰島移植提供了更多的供體來源。Matsumoto 等成功報道第一例活體供體胰島移植，慢性胰腺炎的受者接受胰島移植后胰島素獨立超過 1 年。盡管活體供體胰島移植取得重要的進步，但供體所面臨的危險也應該考慮和評估。 目前國內外器官移植開展比較廣泛，美國與中國器官移植數據（表 1、2）對比發(fā)現，同期我國胰腺移植和肝移植開展少，說明器官移植時需更合理利用胰腺。提高外科手術技術，仔細解剖并切下胰腺，可增加胰島獲得數目。將切下胰腺保存在威斯康新大學器官保存液（University of Wiscon-sm，UW）液里，能降低胰腺損傷。用 2 層方法（two-layermethod，TLM）保存胰腺，更有效地避免胰腺損傷，即將胰腺保存在 UW 液和全氟化合物（perfluorochemical，PFC）之間。Noguchi 等對 TLM 進行改進，使用含有海藻糖和烏司他丁成分的 M-Kyoto 液體替換 UW 液。現多數移植中心常規(guī)使用 TLM 保存獲得的胰腺。
2.1.2 胰島分離純化 通過實踐，胰島分離純化技術有了顯著提高，保證了供體資源利用。應用半自動胰島分離方法，可提高胰島獲得數目，其操作步驟是通過連續(xù)消化裝置，收集大量液體，經連續(xù)或不連續(xù)密度梯度離心從外分泌組織中分離純化胰島。分離純化后的胰島只占整個胰腺體積的 1% -2%，可減少門靜脈輸注的并發(fā)癥，如門靜脈高壓、血栓形成等。分離純化過程中，碘克沙醇純化胰島可顯著降低制備過程中產生的細胞趨化因子，延長胰島細胞的壽命，提高胰島移植成功率，對比常規(guī)使用聚蔗糖梯度離心，碘克沙醇更具有粘性低、對胰島無毒性、提高胰島獲得數目等優(yōu)點，因此碘克沙醇梯度離心使用越來越廣泛。
2.1.3 胰島體外培養(yǎng) 分離出來的胰島理想的培養(yǎng)條件應該具備充足的氧和營養(yǎng)，使胰島細胞的損傷得到恢復，維持胰島的三維結構。Edmonton 方案要求新鮮分離出來的胰島進行移植，不經過培養(yǎng)。臨床試驗證明經培養(yǎng)與未經培養(yǎng)的胰島移植結果沒有明顯區(qū)別。移植前對胰島進行培養(yǎng)，不僅有充足的時間檢測胰島功能，減少霉?jié){菌、需氧菌、厭氧菌、內毒素等污染，還可安排患者的術前準備，確保移植更安全、有效。另外，胰島培養(yǎng)還較大限度地減少無胰島素分泌功能細胞移植后帶來的風險。
2.1.4 胰島其他來源 為解決移植中胰島短缺，保證充足胰島來源，一些新的策略正在研究，如異種胰島移植、干細胞移植、胰島細胞再生等。 豬胰島很容易獲得，但主要的限制是使用異種胰島產生移植物的免疫排斥反應，即豬血管內皮細胞表面抗原 Cal-a-l，3-Gal 抗原與人體內預存天然抗體結合，導致排斥反應發(fā)生。目前已培育出敲除 Gal-a-I，3-Cal 抗原基因的豬，促進豬胰島在臨床應用。免疫千預和免疫隔離治療的發(fā)展將有可能使豬胰島移植廣泛應用于 TIDM 患者。 研究證實人胰腺 B 細胞增殖，來自于多功能干細胞。成人或胚胎干細胞可被誘導分化為分泌胰島素的β細胞，并在體外擴增，有可能得到充足的 B 細胞進行移植，但目前得到的這些細胞分泌胰島素欠佳。 自身 B 細胞再生是一種有效的干預方法。適當刺激聯(lián)合有效的免疫抑制劑阻止自身免疫重現，恢復糖尿病患者體內β細胞的數量，治愈 TIDM。B 細胞的數量隨外界和生理環(huán)境改變會在正常范圍內波動。B 細胞終身保持一種低水平的再生，在懷孕、高血糖等刺激下，B 細胞可再生。某些生長因子（肝細胞生長因子、表皮生長因子、B 細胞牛長因子）和蛋白（調節(jié)蛋白和胰島再生基因相關蛋白）等亦可刺激 B 細胞再生。
2.2 改善胰島移植技術與移植部位 目前胰島移植常用方法是在超聲指導下經皮肝穿刺將胰島緩慢注入到受體門靜脈，這個技術并發(fā)癥發(fā)生率較低。植入方法的不斷改進減少了門靜脈高壓、血栓形成等并發(fā)癥。對有出血危險或肝血管變異患者常采用腹腔鏡和外科剖腹手術。胰島移植部位的選擇也是胰島移植成功的關鍵，常見的胰島移植部位有：門靜脈、腎被膜下、網膜囊、皮下、肌肉等。由于門靜脈血液右豐富的生長因子，胰島素和胰高血糖素的生理作用于肝葡萄糖代謝，操作簡便，移植效果明顯，臨床廣泛應用的人胰島移植多選擇門靜脈。在免疫豁免部位，即機體的某些部位可避免排斥反應，移植物可長期存活，如腦、眼前房、胸腺、睪丸等。這些部位在理論上很有吸引力，但臨床上未見成功使用的報道。不同的豁免部位因其解剖結構上存在差異，如血腦屏障，血胸屏障等，其誘導免疫耐受的機制也不同。
2.3 免疫干預方案 胰島移植常用的免疫抑制方案是 Edmonton 方案，主要包括：抗 CD25 單克隆抗體、西羅莫司、他克莫司、西羅莫司和他克莫司會干擾 B 細胞再生，TIDM 患者按照 Edmon-ton 方案治療，表現為 T 細胞減少，血清 IL-7、IL-15 的濃度增加。CD45RO+ 記憶 T 細胞增殖。西羅莫司和他克莫司有助于延長移植物存活，但隨時間變化移植物功能亦有可能降低。研究表明 Edmonton 方案的改進，可能對移植物的存活和延長移植物功能有積極作用。免疫隔離可降低免疫排斥反應，維持移植物長期存活，如胰島微囊移植。免疫干預的目標是誘導受體對移植物耐受，許多方法在應用于臨床前，已用動物實驗模型進行探索。
2.4 自身免疫監(jiān)測和移植物功能監(jiān)測 自身免疫監(jiān)測可幫助選擇有效的免疫抑制方案和診斷同種異體排斥反應發(fā)生或抗胰島自身免疫復發(fā)。免疫功能監(jiān)測使用的新型分析工具，能發(fā)現在臨床上胰島移植免疫反應，監(jiān)測免疫細胞表型，評估受體細胞對供體抗原體外增殖反應。 胰島移植后評估 B 細胞功能是項難題。B- 評分，由血糖、糖化血紅蛋白（ HbAlc）、每日胰島素需要量、C- 肽反應等決定。Caumo 等描述了一個更簡便的移植評估功能（trans-plant estimated function，TEF）評分，可把每日胰島素需要量、HbAlc 考慮進去，并計算出維持受體血糖正常所需胰島數目。磁共振成像監(jiān)測鐵標記的胰島，在臨床胰島移植可行且安全，但仍需改進圖像分辨率、量化方法、胰島數量相關信號等。目前臨床監(jiān)測同種異體胰島移植排斥的方法是依靠監(jiān)測血糖，排斥早期町能血糖正常但胰島已受損。因此，找到一種非侵襲性臨床檢測早期排斥反應是非常重要的。
3、胰島移植的展望
越來越多同種異體胰島移植試驗的成功，表明 B 細胞替代治療糖尿病是可行的。綜上所述胰島移植目前遇到問題很多，主要是供體來源、胰島分離純化、免疫干預和移植物功能監(jiān)測等，這些問題都有待解決，胰島移植任重道遠。目前良好的臨床胰島移植效果增加了這項技術的吸引力，相信在不遠的未來，糖尿病可常規(guī)使用胰島移植治愈。
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